Metallverbindungen als Tumortherapeutika

Bernhard Keppler im Gespräch mit dem Science-Blog

SB: Der Einsatz von Metallen in der Medizin ist bereits bei antiken Kulturen zu finden – auf Gold und Silber basierende Heilmittel gab es bereits vor mehr als 4000 Jahren im alten China und Indien, Quecksilber und Arsen haltige Arzneien in der griechisch-römischen Antike. Wie diese Metalle wirkten und welche Bedeutung Metalle als Bestandteile der belebten Natur überhaupt haben, war zweifellos unbekannt.

BK: Bis Anfang des 20. Jahrhunderts dachte man, dass Metalle und andere sogenannte anorganische Elemente keine oder nur wenig Bedeutung für die belebte Natur haben. Heute weiß man, dass viele dieser Elemente im Zentrum des Lebens stehen: Metalle sind essentiell für die Funktion von lebenswichtigen Enzymen (in einem 2009 erschienenen Artikel in Nature bezeichnet J. Finkelstein nahezu 50 % unserer Enzyme als Metallproteine) und von Transportproteinen.

Mein hauptsächliches Arbeitsgebiet ist die bioanorganische Chemie, ein interdisziplinärer Forschungszweig der Chemie, der sich nicht nur mit der Erforschung der Rolle von (anorganischen) Elementen in lebendiger Materie beschäftigt, sondern in der letzten  Phase der Entwicklung auch neue pharmazeutische Wirkstoffe synthetisiert, wie unter anderem die Therapeutika auf Platinbasis, die heute zu den am meisten angewandten Krebstherapeutika gehören. (Was übrigens das oben erwähnte Arsen betrifft, so wird heute ein auf Arsentrioxyd basiertes Präparat in der Therapie der Promyelozyten-Leukämie eingesetzt.) Darüber hinaus finden Metallverbindungen Anwendungen in Organismen u.a. als Sensoren, Diagnostika und - heute vermutlich am populärsten - in der Form von Endoprothesen als Ersatz für defekte Gelenke.

Platinverbindungen in der Tumortherapie

SB: Kommen wir zu den Anwendungen als Tumortherapeutika: Der Platin-Komplex Cisplatin wird verschiedentlich (beispielsweise in den „Chemical and Engineering News“)  auch „Penicillin der Krebserkrankung“ genannt.

BK: Das Antibiotikum Penicillin und das Tumortherapeutikum Cisplatin stellen jeweils das erste große Präparat in ihren Indikationen dar und beide finden nach wie vor breiteste Anwendung.

Abbildung 1: Cisplatin. Das kleine Molekül besteht aus nur 11 Atomen: dem zentralen Platin (lila) um welches 2 Chloratome (grün) und 2 Aminogruppen (Stickstoff: blau, Wasserstoff: weiß) angeordnet sind. Cisplatin wirkt durch Bindung an die DNA: vor allem, indem es Quervernetzungen innerhalb eines DNA- Stranges hervorruft wird die für die Zell-Teilung (Zellwachstum) essentielle Replikation (Verdopplung der DNA) und Transkription der DNA (Ablesung von Genen) verhindert. Irreparable Schäden an der DNA   leiten den programmierten Zelltod (Apoptose) ein.

Cisplatin (Abbildung 1) wurde bereits 1844 von Michel Peyron synthetisiert, der ausschließlich an den chemischen Eigenschaften dieses sehr kleinen, Platin-enthaltenden Moleküls interessiert war. Es sollte aber noch mehr als 100 Jahre dauern bis Barnett Rosenberg durch Zufall die Tumor hemmende Wirksamkeit von Cisplatin entdeckte. Als er Bakterien einem elektrischen Feld aussetzte und diese sich nicht mehr teilten, konnte er diesen Effekt auf ein in kleinen Mengen entstandenes Elektrolyseprodukt seiner Platinelektrode mit anschließender photochemischer Umwandlung - Cisplatin - zurückführen. In Versuchen zur Anti-Tumorwirkung in Tiermodellen wies diese Verbindung hervorragende Aktivität auf. Klinische Studien am Beginn der 70er-Jahre zeigten dann einen ganz erstaunlichen Effekt von Cisplatin auf Hodenkrebs, eine Krankheit, die mehr als 50 von 100 000 jungen Männern erleiden. Diese Krankheit ist heute, Dank des Einsatzes von Cisplatin, zu einer beinahe komplett heilbaren Krebserkrankung geworden. (Beispielsweise konnte der Radrennfahrer Lance Armstrong nach erfolgreicher Therapie eines Hodentumors sieben Mal die Tour de France gewinnen.)

Die Bedeutung von Cisplatin für die Krebspatienten ist enorm. Neben der außerordentlichen Wirkung gegen Hodenkrebs, zeigt Cisplatin hohe Wirksamkeit u.a. gegen das Ovarial-, Zervix-, Harnblasen- und Bronchialkarzinom und gegen Plattenepithelkarzinome an Kopf und Hals. Cisplatin wird heute – auch in Kombination mit anderen Tumortherapeutika - fast in jedem zweiten klinischen Therapieschema der Krebsbehandlung angewandt.

Dieser Erfolg von Cisplatin hat umfangreiche Programme zur Synthese und Entwicklung von Nachfolgeprodukten mit verbesserten Eigenschaften initiiert, insbesondere in Hinblick auf eine Erweiterung des Indikationsspektrums und auf eine Reduktion der schweren Nebenwirkungen und der gravierenden Resistenzprobleme, welche die Cisplatin Therapie begleiten. In den letzten drei Jahrzehnten wurden mehr als 10 000 Platinverbindungen präklinisch untersucht, etwa 40 Platinverbindungen wurden dann auch klinisch am Patienten auf ihre Tumorwirksamkeit hin geprüft. Schlussendlich sind heute aber nur 3 Platinverbindungen weltweit zugelassen: Cisplatin und seine Nachfolger Carboplatin (das in den 80er-Jahren zugelassen wurde und breit angewandt wird) und Oxaliplatin (das Ende 90er bis Anfang 2000er Jahre zugelassen wurde, bei Colon-Carcinom angewandt wird und einen, zu Cisplatin und Carboplatin unterschiedlichen Wirkmechanismus aufweist); alle drei Verbindungen können schwere Nebenwirkungen hervorrufen – sie unterscheiden praktisch kaum zwischen Tumorzellen und normalen, rasch proliferierenden Zellen

Ruthenium-haltige Verbindungen – ein neuer Durchbruch?

SB: Offensichtlich haben die Bemühungen ein wesentlich verbessertes, „Neues Cisplatin“ auf Basis Platin-haltiger Verbindungen zu finden (noch) nicht den dringend notwendigen Erfolg gebracht. Nach wie vor können sehr viele Krebserkrankungen (beispielsweise Tumoren des Pankreas, der Speiseröhre, des Gehirns) nicht effizient therapiert werden. Laut Statistik Austria sind Krebserkrankungen für ca. 25 % der Todesfälle in unserem Land verantwortlich. Welche Strategien zur Auffindung tumorwirksamer Verbindungen verfolgt Ihre Gruppe?

BK: Neuere, in unserer Arbeitsgruppe intensiv vorangetriebene Entwicklungen betreffen die Nutzbarmachung auch anderer metallhaltiger Verbindungen zur Therapie bösartiger Tumoren. Intensiv vorangetrieben heißt, daß unsere Gruppe ausreichende Größe und Expertise besitzt um eine breite Palette derartiger Verbindungen zu synthetisieren, diese mit analytischen und bioanalytischen Methoden zu charakterisieren, deren Wirkungsmechanismus zu erforschen und Untersuchungen an Zellkulturen durchzuführen. Eine Zusammenarbeit unseres Instituts mit dem Institut für Krebsforschung der medizinischen Universität Wien im Rahmen der Forschungsplattform „Translational Cancer Therapy Research“ ermöglicht dann die Testung ausgewählter Verbindungen in für Tumorerkrankungen repräsentativen Tiermodellen und schließlich in der Klinik am Patienten. Zu diesen Produkten gehören vor allem Ruthenium- und- Galliumverbindungen, die derzeit in den USA und in England auf ihre klinische Wirksamkeit am Patienten untersucht werden.

SB: Die klinische Testung der aus Ihrem Labor stammenden Rutheniumverbindung NKP-1339 hat ja kürzlich für Schlagzeilen in den internationalen Meldungen gesorgt: Ein neues Tumortherapeutikum, mit einem neuen Wirkungsmechanismus, guter Verträglichkeit und offensichtlicher Wirksamkeit ....

BK: Die erste Testphase einer klinischen Studie wurde erfolgreich abgeschlossen und zwar an Patienten mit metastasierten festen Tumoren, die auf frühere Standardbehandlungen und neue experimentelle Therapien nicht mehr angesprochen haben. NKP-1339 wirkt tatsächlich krebshemmend - bei ungefähr der Hälfte der Patienten zeigte sich ein positiver Effekt - und ist außerdem gut verträglich. Im Vergleich zu den schweren Nebenwirkungen üblicher Krebstherapeutika wurden unter NKP-1339 Behandlung relativ milde, Grippe-ähnliche Symptome beobachtet. Besonders vielversprechende Effekte konnten an Neuro­endokrinen Tumoren (Karzinoiden) erzielt werden, für die es bis jetzt kaum eine effiziente Therapie gibt.

SB: Wie erklärt man sich die Anti-Tumorwirkung von NKP-1339?

BK: NKP-1339 hat einen völlig neuen Wirkmechanismus mit hoher Selektivität für Tumorzellen (Abbildung 2).

Das Ruthenium-enthaltende Molekül ist klein und kann anstelle des Eisens in Eisentransportproteine eingebaut werden (Ruthenium ist ja ein Element der Eisengruppe). Transferrin, der Eisentransporter im Blut, baut die Ruthenium-Verbindung ein und transportiert sie quasi als Trojanisches Pferd dorthin im Körper, wo Eisen benötigt wird. Das ist vor allem bei rasch wachsenden Zellen der Fall. In vielen Tumorzellen sind nun im Vergleich zu normalen Zellen die spezifischen Rezeptoren für Transferrin an der Zelloberfläche hochreguliert, über welche dann Transferrin mit der Rutheniumverbindung in die Zellen eingeschleust wird. Dort wird NKP-1339 vom Protein gelöst und es kommt ein weiterer spezifischer Effekt solider Tumoren zum Tragen, eine Mangelversorgung der Zellen mit Sauerstoff (Hypoxie), welche zur Reduktion des Rutheniums und damit zu der eigentlich reaktiven Form von NKP-1339 führt. Vereinfacht dargestellt löst die aktive Form über den sogenannten „mitochondrialen pathway“ den programmierten Zelltod (Apoptose) der Tumorzellen aus. Unter anderem hemmt aktives Ruthenium das Protein GRP78 (ein sogenanntes Chaperon), welches für die Reparatur fehlgefalteter Proteine verantwortlich ist. Damit akkumulieren Abfallprodukte in der Tumorzelle und führen schlußendlich  zum Zelltod. Eine Hochregulierung von GRP78 wird mit der chemotherapiebedingten Resistenzentwicklung vieler Tumorarten assoziiert.

Abbildung 2. Anti-Tumorwirkung von NKP-1399 (vereinfachte Darstellung). NKP1399 bindet an das im Blut zirkulierende Eisentransportprotein Transferrin, mit diesem an Transferrinrezeptoren der Tumorzelle und wird damit in die Zelle eingeschleust. Dort wird NKP-1339 aus der Proteinbindung freigesetzt und (im zumeist hypoxischen Milieu der Zelle) aktiviert. Die aktive Form reguliert u.a.GRP78 herunter und löst den Zelltod aus.

SB: Ein neues First-in-Class Therapeutikum, welches selektiv zu Tumoren transportiert  wird, selektiv in der Tumorzelle aktiviert wird und in einer ersten klinischen Prüfung Wirksamkeit an bereits austherapierten Patienten zeigt und dies bei geringen Nebenwirkungen,  ist einfach sensationell! Wie geht es nun weiter?

BK: Die klinische Entwicklung von NKP-1339 wird von Niiki Pharma (http://www.niikipharma.com) geleitet, einem Unternehmen, das seinen Schwerpunkt auf die Entwicklung von First-in-Class-Krebstherapeutika setzt. Die erwähnte, bereits abgeschlossene Studie hat auch das Ziel erreicht, das Dosierungsschema für den Wirkstoff in den nun folgenden Phasen der klinischen Entwicklung festzulegen und sie zeigt Opportunitäten auf, nämlich für Studien in der vielversprechenden Indikation „Neuroendokrine Tumoren“ und auf Grund des guten Sicherheitsprofils auch für Kombinationstherapien.

Über die klinische Prüfung von NKP-1339 hinaus, hat Niiki Pharma im März  den Start der klinischen Phase I Prüfung mit einem weiteren Präparat aus unserer Arbeitsgruppe angekündigt: NKP-2235 ist ebenfalls ein First-in-Class Anti-Tumorwirkstoff, allerdings Gallium-basiert, der einen neuen Wirkmechanismus aufweist und vor allem beim Nierenzell-Carcinom Erfolg haben könnte.
Neben diesen beiden, in der Entwicklung bereits am weitesten fortgeschrittenen Verbindungen hat unsere Gruppe weitere, erfolgversprechende Metall-Verbindungen in der pipeline.

SB: Zu diesen Leistungen kann man nur aufrichtigst gratulieren und vor allem viel Erfolg wünschen!

Weiterführende Links:

GLOBOCAN:  Datenbank der “International Agency for Reseach on Cancer” („provides contemporary estimates of the incidence of, mortality and prevalence from major type of cancers, at national level, for 184 countries of the world”)

Ruthenium (Video in Englisch; 2'18")

Details über die klinische Studie mit dem Ruthenium-Komplex NKP-1339:
Natl. Cancer Institute (NIH, USA)

Anmerkungen der Redaktion

Der Autor

Bernhard Keppler wird hier näher vorgestellt.